De nouvelles approches pourraient aider à résoudre le dilemme du diagnostic de la maladie de Lyme
Les diagnostics d’aujourd’hui laissent trop de monde dans les limbes
PAR LAURA BEIL LE 23 JUIN 2019
En 2005, Rachel Straub était une étudiante qui rentrait chez elle après
une mission de service médical de trois semaines en Amérique centrale.
Peu de temps après, elle a eu un cas brutal de grippe. Ou alors,
pensa-t-elle.
«Nous étions dans des orphelinats», a-t-elle
raconté à propos de son voyage au Costa Rica et au Nicaragua. «Il y
avait des insectes partout. Je me souviens d’aller à la salle de bain et
les éviers seraient des insectes solides. »Elle arracha au moins une
demi-douzaine de tiques de son corps.
De retour dans la ville
natale de Straub, San Diego, des fièvres et des douleurs l’ont
tourmentée pendant deux semaines. Son médecin a suspecté la maladie de
Lyme, qui se transmet par les tiques, mais un test a donné un résultat
négatif. À l'époque, l'infection était presque inconnue en Amérique
latine.
Pendant des années, Straub a eu des problèmes de fatigue
et de problèmes immunitaires. Elle poursuivit ses études. Dédiée à la
forme physique, elle a commencé à écrire un livre sur la musculation.
Mais fin 2012, elle ne pouvait plus surmonter son épuisement.
«Ma
santé était en ruine», dit-elle. En janvier 2013, elle pouvait à peine
sortir du lit et devait retourner vivre chez ses parents. Elle décrit un
manège de médecins offrant diverses explications: syndrome de fatigue
chronique, mononucléose. Elle n'a jamais eu de diagnostic définitif,
mais un rhumatologue expert en immunologie a finalement prescrit de
puissants antibiotiques.
Presque immédiatement, Straub a éclaté
dans des frissons et d'autres symptômes vagabonds, et sa tension
artérielle a chuté, problèmes qui surviennent parfois lorsque des agents
pathogènes commencent une mort massive à l'intérieur du corps. Elle a
commencé à se sentir mieux, mais lentement. Au cours des quatre
prochaines années, elle pourrait à peine quitter sa maison.
Des
histoires comme Straub sont ce qui fait de la maladie de Lyme l’une des
infections les plus chargées et les plus controversées. Il n’est pas
difficile de trouver des patients piqués par les tiques qui vivent
depuis des années avec des symptômes non diagnostiqués et inexpliqués
qui défient les tentatives de traitement répétées.
Les défenseurs
des droits des patients désignent des personnes qui souffrent depuis
des années et qui passent d’un médecin à l’autre en quête de secours.
Des batailles avec des assureurs qui ne paieront pas leur traitement
sans diagnostic définitif se sont déroulés dans des palais de justice et
des palais de justice. Les patients désespérés se tournent parfois vers
des solutions pouvant présenter leurs propres risques. Les centres
américains de contrôle et de prévention des maladies ont récemment
décrit des personnes ayant développé des complications graves, voire
décédées, à la suite de traitements non prouvés de la maladie de Lyme.
Beaucoup, sinon la plupart, de ces problèmes sont dus à l'absence d'un
test fiable pour l'infection. «Cette déficience dans le diagnostic de la
maladie de Lyme est probablement la principale cause des controverses
sur cette maladie», déclare Paul Arnaboldi, immunologiste au New York
Medical College de Valhalla.
C’est pourquoi Arnaboldi et d’autres
chercheurs s’efforcent d’élaborer de meilleurs diagnostics (SN:
16/09/17, p. 8). Le test standard en deux parties utilisé actuellement,
qui a peu changé de concept depuis les années 1990, risque de manquer
environ la moitié des personnes infectées au cours des premières
semaines de maladie. Le test repose sur la recherche de marqueurs
indiquant que le système immunitaire est activement impliqué. Pour
certaines personnes, il faut jusqu'à six semaines pour que ces signes
atteignent des niveaux détectables.
Afin de trouver de meilleurs
moyens de diagnostiquer la maladie de manière plus fiable et peut-être
plus tôt, les scientifiques tentent d'identifier les changements
génétiques qui se produisent dans le corps avant même que le système
immunitaire ne se renforce. D'autres chercheurs mesurent des réponses
immunitaires qui pourraient s'avérer plus précises que les tests
existants.
Selon une étude du 15 mars sur les maladies
infectieuses cliniques, les connaissances scientifiques sont
suffisamment avancées pour que, dans les prochaines années, les tests
puissent enfin permettre de mesurer directement les infections.
L’objectif est d’amplifier les traces du matériel génétique de la
bactérie de Lyme dans le sang. Il existe suffisamment d’approches à
différentes étapes de la recherche pour que certains défenseurs des
droits des patients aient regagné l’optimisme quant à la possibilité que
les problèmes de dépistage ne soient plus une chose du passé.
Coché
Aux États-Unis, les tiques transmettent environ une douzaine de
maladies à des personnes, mais la maladie de Lyme est la plus répandue
(SN: 8/19/17, p. 16). Elle est le plus souvent causée par la bactérie
Borrelia burgdorferi, qui survient généralement à l’intérieur d’une
tique à pattes noires, également appelée tique du cerf. Quand une tique
mord et s’accroche à une personne, la bactérie pénètre dans la peau,
provoquant souvent une éruption distincte et circulaire de l’œil du
taureau qui irradie de la morsure. Mais environ 20 à 30% des personnes
infectées ne présentent jamais d’éruption cutanée, et beaucoup de celles
qui le font ne le remarquent jamais.
Environ 30 000 infections
sont signalées chaque année aux États-Unis, mais les experts en santé
publique estiment que le nombre réel est 10 fois plus élevé.
Une
fois dans la peau, les bactéries en forme de tire-bouchon pénètrent dans
le sang, puis migrent dans les articulations et les tissus conjonctifs,
atteignant parfois le cœur et le système nerveux. Le problème est que
le traitement aux antibiotiques est plus efficace lorsque l’infection en
est à ses débuts - l’heure exacte à laquelle le test diagnostique
standard est le moins fiable.
Les médecins ont plus de facilité à
diagnostiquer d'autres infections à l'aide d'une technique appelée
réaction en chaîne de la polymérase. La PCR amplifie des fragments du
matériel génétique de l'agent pathogène à partir du sang d'un patient,
facilitant ainsi la confirmation de l'infection. Pour Jeannine Petersen,
microbiologiste à la division des maladies à transmission vectorielle
du CDC à Fort Collins, dans le Colorado, la PCR n’est pas assez sensible
à de nombreuses infections de la maladie de Lyme. Les bactéries
responsables de la maladie de Lyme se rassemblent très peu dans les
échantillons de sang. "Il est très difficile de détecter l'organisme
lui-même en utilisant des méthodes standard, telles que la PCR."
Indirect et ambigu
Incapable de rechercher les bactéries directement, du moins pour le
moment, le diagnostic repose sur le déchiffrement des indices de la
réponse immunitaire du corps. Le test standard comporte deux étapes. La
première recherche des anticorps qui répondent aux bactéries
responsables de la maladie de Lyme. La seconde, appelée Western blot,
valide le diagnostic en confirmant la présence d’autres protéines
anticorps plus spécifiques de la maladie de Lyme. (Les deux étapes sont
utilisées ensemble pour réduire les chances d'un test faussement
positif.)
Parce que les antibiotiques sont plus efficaces
lorsqu'ils sont administrés tôt, les médecins des régions où la maladie
de Lyme est abondante donnent généralement des antibiotiques aux
personnes exposées aux tiques et présentant des symptômes d'infection
tels que maux de tête, fièvre et douleurs musculaires et articulaires.
Cependant, tous les médecins ne savent pas qu’ils ne doivent pas
attendre un test positif pour commencer le traitement.
Et
parfois, les médecins font face à des dilemmes parce que les résultats
sont ambigus, explique Charles Chiu, médecin spécialiste des maladies
infectieuses et microbiologiste à l'Université de Californie à San
Francisco.
Prenons le scénario suivant: par définition, un test
positif sur une personne symptomatique depuis moins d’un mois doit
détecter au moins deux des trois protéines d’un type particulier
d’anticorps. Ces protéines, ainsi que l'heure limite, ont été choisies
lors d'une réunion il y a 25 ans. "Mais c'est un seuil plutôt
arbitraire", dit Chiu. Lui et d’autres médecins ont vu des patients dont
les résultats ne correspondaient pas aux critères. Cela signifie-t-il
qu’il n’ya pas d’infection? Ou bien la réponse immunitaire de ce patient
n’est-elle pas typique?
La fenêtre de dépistage de la maladie de Lyme
Le test actuel de la maladie de Lyme ne fonctionne que lorsque le
système immunitaire du corps commence à se battre et à envoyer des
anticorps dans le sang. D'ici là (zone bleue montrée), les bactéries
peuvent déjà avoir pénétré dans d'autres parties du corps.
( voir shéma dans article)
1 36 à 48 heures: la tique doit tenir suffisamment longtemps pour transférer la bactérie dans la personne.
2 3 à 30 jours: Les bactéries se propagent dans la peau, formant
parfois une éruption oculaire. Les symptômes peuvent commencer à
apparaître: fièvres, frissons, maux de tête, douleurs musculaires,
douleurs articulaires.
3 jours ou semaines: les bactéries
envahissent les vaisseaux sanguins et pénètrent dans le système
circulatoire. Des anticorps commencent à se former en réaction à la
bactérie.
4 3 semaines et plus: fenêtre au cours de laquelle le test en cours peut détecter une infection.
5 semaines à mois: Les bactéries se multiplient et se propagent dans
d'autres tissus, provoquant éventuellement une paralysie faciale, une
douleur nerveuse ou une inflammation du coeur.
6 mois ou années:
Une infection non traitée peut toucher de nombreuses parties du corps,
notamment les articulations, le système nerveux et la peau.
Sources: CDC, FDA
À la lumière de Lyme
Au lieu d'attendre la formation d'anticorps, Chiu souhaite détecter les
modifications génétiques que l'organisme effectue immédiatement pour
faire face à une infection de Lyme. Lui et son équipe utilisent
l'apprentissage automatique, un algorithme qui s'adapte ou "apprend" en
fonction des données qu'il reçoit, afin de trouver la combinaison
précise de gènes activés lorsque le système immunitaire rencontre pour
la première fois la bactérie.
«Nous examinons les 23 000 gènes
potentiellement exprimés en réponse à une infection à B. burgdorferi»,
a-t-il déclaré. «Nous voulons limiter cela aux 50 ou 100 gènes
spécifiques aux patients atteints de la maladie de Lyme.» En théorie, un
ordinateur pourrait détecter une signature unique de gènes qui se
déclenchent dès qu'une infection se produit et que la personne commence à
ressentir mauvais. Jusqu'à présent, l'équipe en a trouvé environ deux
douzaines.
En collaboration avec des partenaires de la faculté de
médecine de l’Université Johns Hopkins, de la San Francisco State
University et de Qiagen Bioinformatics à Redwood City, Californie,
l’équipe de Chiu a publié en 2016 des données dans mBio montrant des
panels de gènes spécifiques activés chez les personnes atteintes de la
maladie de Lyme. Vingt-neuf volontaires ont été testés au moment de leur
diagnostic, après trois semaines d'antibiotiques et six mois plus tard.
Au cours d'une infection active, les patients atteints de la maladie de
Lyme présentaient un schéma génétique différent de celui de 13
personnes non atteintes. Cette signature de Lyme était également
différente des signatures d'autres infections, notamment la grippe
virale et la septicémie, une réaction excessive du système immunitaire
déclenchée par un autre organisme. Et les modèles ont changé après le
traitement.
Alors qu'il recherche plus de gènes dans des groupes
de patients plus importants, Chiu souhaite également rechercher des
modèles génétiques spécifiques aux 10 à 20% des patients dont les
symptômes persistent après le traitement.
Selon des données
publiées en avril dans BMC Public Health par des chercheurs de la Brown
University et de la Global Lyme Alliance à but non lucratif à Stamford,
dans le Connecticut, 2 millions d'Américains en 2020 subiront un échec
thérapeutique. Ces patients «ont recours à des traitements et des
traitements non conventionnels. C'est compréhensible », dit Chiu. "Nous
avons besoin de tests objectifs pour pouvoir documenter la réponse au
traitement."
Un autre problème qui empêche le diagnostic et le
traitement est que les tiques sont porteuses de toutes sortes de
bactéries. Bien que la maladie de Lyme soit l’infection à tiques la plus
répandue, il en existe d’autres, qui ne répondent pas toutes au même
médicament.
«Dans des endroits comme Long Island, jusqu'à 45% des
tiques adultes sont infectés par de multiples agents pathogènes»,
explique Rafal Tokarz, microbiologiste à la Mailman School of Public
Health de l’Université de Columbia. Pour faire face à la variabilité des
infections transmises par les tiques et pouvoir traiter la maladie
correcte, Tokarz et ses collègues ont développé un prototype de test
permettant d'analyser simultanément un échantillon de sang pour huit
infections différentes. L'approche repose toujours sur les anticorps, à
l'instar desests actuels, mais l'objectif est de disposer d'un produit
plus précis qui fonctionne plus tôt après l'infection.
Les
chercheurs ont décrit le test, qu'ils ont baptisé Serochip, une maladie
transmise par les tiques, en février 2018 dans Scientific Reports. Il
recherche environ 170 000 fragments de protéines totaux provenant de
huit infections, dont certaines spécifiques à chacune d’elles.
Utilisant le test sur 150 échantillons provenant de patients atteints de
la maladie de Lyme confirmée ou d'autres infections liées aux tiques,
la puce a pu détecter tous les cas de Lyme confirmés, ainsi que certains
cas manqués par les tests classiques. (Il a également détecté d’autres
infections manquées.) L’équipe de Tokarz espère demander l’approbation
de la US Food and Drug Administration au cours des deux prochaines
années.
Test à un T
A l’instar du test de Lyme en deux
parties standard d’aujourd’hui, l’approche de l’équipe dirigée par
Columbia dépend de l’activité des cellules B, les globules blancs qui
produisent des anticorps contre la bactérie de Lyme. Ces anticorps
restent dans le sang pendant des mois ou des années, même après la
disparition de la bactérie. Un test positif peut donc rester positif
longtemps après la disparition de l’infection. Quand une personne se
sent encore malade après le traitement, le test ne peut pas dire si
l’infection ancienne est en train de s’installer, ni si elle a une
nouvelle infection de Lyme ou quelque chose d’autre.
Mais le
corps a un autre type de réponse immunitaire, orchestrée par les
cellules T, qui produisent des produits chimiques qui recrutent d'autres
cellules dans le système immunitaire pour combattre une infection. L'un
de ces produits chimiques est l'interféron gamma. Arnaboldi, du New
York Medical College, travaille sur un test utilisant l’interféron gamma
pour détecter une infection de Lyme active. En ne faisant pas appel à
des anticorps, il espère que la méthode permettra de distinguer une
infection en cours d’une infection déjà traitée.
«Une fois
l’infection éliminée, la réponse des cellules T diminue. Les cellules…
se taisent, dit-il. Arnaboldi et ses collaborateurs ont déterminé quelle
collection de protéines de bactéries causant la maladie de Lyme était
reconnue par les cellules T activées au cours d'une infection en cours.
Les chercheurs mélangent ces protéines bactériennes à un échantillon du
sang du patient. Le lendemain, l'équipe vérifie la production
d'interféron gamma.
Si la personne ne lutte pas contre une
infection en cours, les niveaux d'interféron gamma devraient rester
relativement stables, car l'échantillon de sang contenant peu de
cellules T activées produirait le produit chimique. Mais si l'interféron
gamma augmente pendant la nuit, les lymphocytes T sont probablement
engagés et se battent.
Arnaboldi et ses collègues du Gundersen
Health System basé à La Crosse, dans le Wisconsin, de Biopeptides Corp. à
East Setauket, dans le New York, et de Qiagen ont décrit des tests
effectués sur 29 patients atteints de la maladie de Lyme avant le
traitement antibiotique et deux mois plus tard, en 2016, dans Clinical
Infectious Diseases.
L'interféron gamma a été détecté chez 69%
des patients avant le traitement; seulement 20% avaient détecté de
l'interféron gamma après le traitement. En octobre 2018, à San
Francisco, lors de la réunion de recherche IDWeek, Arnaboldi et ses
collègues ont décrit une étude de suivi: vingt-deux enfants présentant
des symptômes de la maladie de Lyme ont été comparés à sept enfants en
bonne santé ou présentant d'autres infections. Le test était plus précis
dans le diagnostic de la maladie de Lyme que le test en deux étapes
actuel, avec une sensibilité de 78% par rapport à 59%. En d'autres
termes, le nouveau test a manqué 22% des personnes infectées - mieux que
les 41% ratés par le test standard.
Raymond Dattwyler,
collaborateur de l'étude et immunologiste au New York Medical College,
affirme que le test des lymphocytes T semble également moins susceptible
de dire qu'une personne non infectée est atteinte de la maladie de Lyme
que les tests actuels, qui peuvent donner un taux de faux positifs
d'environ 25 pour cent, bien que la gamme varie considérablement. "Nous
avons testé quelques milliers de personnes en Australie, où la maladie
de Lyme n’existe pas", dit-il, et n’a trouvé aucun faux positif.
Aller direct
Une foule d'autres approches diagnostiques sont en cours de test,
certaines utilisant la technologie de séquençage du génome, qui
pourraient un jour permettre une détection pratique et directe de la
bactérie de Lyme, même en cas de faible présence dans le sang et les
tissus. L’étude de mars sur les maladies infectieuses cliniques -
générée par une réunion d’experts du gouvernement, d’universitaires et
de l’industrie au laboratoire de Cold Spring Harbor à New York - a
indiqué que les méthodes en cours de développement pourraient permettre
de détecter de très petites quantités du matériel génétique de la
bactérie. «La bonne nouvelle est que la technologie est là. La
connaissance est là. C’est juste une question de rassemblement »,
déclare Steven Schutzer, organisateur de la réunion et immunologiste à
la Rutgers New Jersey Medical School de Newark.
Bien que
prometteurs, les nouveaux tests sanguins directs doivent démontrer
qu’ils offrent des améliorations par rapport au test standard en cabinet
médical, dit Petersen du CDC. «C’est le défi», dit-elle. «Vous devez
montrer que la performance est équivalente ou meilleure. Les tests n’ont
pas encore atteint ce stade. "
Entre-temps, les entreprises ont
apporté des améliorations à l’ancienne approche, mais avec les nouvelles
technologies. Un produit des laboratoires Bio-Rad à Hercules, en
Californie, qui a reçu l'approbation de la FDA en mars, a détecté 33 des
39 infections aiguës.
Pour les patients, les progrès ne peuvent
pas être assez rapides. Un meilleur diagnostic «est le problème numéro
un», déclare Patricia Smith, présidente de la Lyme Disease Association à
Jackson, New Jersey, groupe de défense des droits des patients. Des
tests améliorés "contribueraient grandement à résoudre bon nombre des
problèmes des patients atteints de la maladie de Lyme", explique-t-elle,
notamment une incapacité à obtenir un diagnostic et un traitement, des
difficultés de remboursement de l'assurance et le sentiment que leur
maladie n'est pas prise au sérieux.
Rachel Straub connaît bien
tous ces défis. Après des années de cycle d'utilisation d'antibiotiques
et de nombreux traitements alternatifs à base de plantes, sa guérison se
poursuit. Elle s'est suffisamment rétablie pour terminer son livre
d'haltérophilie en 2016. Elle est retournée au gymnase un an plus tard
et a repris ses études supérieures en août 2017. «J'espère que d'ici six
à 12 mois, je serai une personne pleinement fonctionnelle, ”Dit-elle,
décrivant sa santé comme un travail en cours.
Bien que personne
ne puisse affirmer avec certitude si les antibiotiques de l’été 2005
auraient permis à Straub de sauver plus d’une décennie de lutte, elle
aurait souhaité pouvoir la découvrir. «Si vous attrapez Lyme tôt, c’est
simple», dit-elle. "Si nous avions un meilleur test de diagnostic, les
gens n’auraient pas à faire face à tout cela."
Les tiques se propagent plus que la maladie de Lyme
Quand on pense aux tiques, on pense à la maladie de Lyme. Mais les
tiques propagent également d'autres maladies et peuvent transmettre plus
d'un agent pathogène à la fois. L’étendue géographique des États-Unis
pour certaines tiques s’étend. Cette carte montre les six principales
maladies transmises par les tiques et leur regroupement. En 2016, Hawaii
n'a signalé aucune maladie transmise par les tiques; L'Alaska a signalé
six cas de maladie de Lyme liés à un voyage et un cas de tularémie.
Carte des autres infections transmises par les tiques aux États-Unis
(voir carte dans article)
Maladie CDCLyme: L’infection à tiques la plus courante, 95% des cas
surviennent dans les États de la Nouvelle-Angleterre et du centre du
littoral de l’Atlantique, dans le Minnesota et le Wisconsin.
Anaplasmose: Causée par la bactérie Anaplasma phagocytophilum;
l'infection conduit à des maux de tête, de la fièvre et des douleurs
musculaires et met rarement la vie en danger.
Fièvre pourprée des
montagnes Rocheuses: transmise par les tiques canines et les tiques des
bois et observée le plus souvent en Caroline du Nord, en Oklahoma, dans
l'Arkansas, au Tennessee et au Missouri. L'infection peut être
rapidement fatale si elle n'est pas traitée dans les cinq jours suivant
l'apparition des symptômes.
Ehrlichiose: Propagée par la seule
tique étoilée, cette infection provoque des symptômes similaires à la
grippe et est plus courante dans l'Oklahoma, le Missouri et l'Arkansas
et se propage aussi loin à l'ouest que le Texas.
Babésiose: la
maladie est causée par un parasite qui infecte les globules rouges et
est transmise par les tiques ou par transfusion sanguine, principalement
dans le Nord-Est et le Haut-Midwest.
Tularémie: Infection rare
pouvant attaquer la peau, les yeux, les ganglions lymphatiques et même
les poumons. Cette infection peut également se propager par contact
direct avec un animal infecté.
Source: CDC
Cette histoire a
été publiée dans le numéro de Science News du 22 juin 2019 avec le
titre: "Problèmes avec le test de la maladie de Lyme: de nouvelles
approches peuvent aider à résoudre un dilemme de diagnostic."
